在学术研究方面，何新贵长期从事计算机软件和人工智能的理论研究和工程实践工作，是我国首批计算机软件工作者之一。特别在模糊理论与技术、知识处理及数据库等方面做出了具有创造性和系统性的贡献。他提出了一套较完整的模糊数据库的理论与技术，提出了加权模糊逻辑、模糊计算逻辑、模糊区间值逻辑和模糊分布值逻辑等多种非标准模糊逻辑，并提出了一种巨并行的浸润推理模式、加权神经元网络和过程神经元网络等理论，这对边缘科学《知识处理学》的最终建立和发展起了较大促进作用。提出的可执行模糊语义网、模糊H网和主动模糊网络等概念，可应用于从生产过程仿真到视觉处理模拟等广泛领域。此外，他对编译程序和数据库管理系统的实现技术，以及软件过程改进技术。(CMM)等也做出了较大贡献。至今，已发表第一作者学术论文130多篇，并著有《模糊知识处理的理论与技术》(初版和第2版)、《模糊数据库系统》、《特种数据库技术》、 《知识处理与专家系统》 《编译程序方法导引》和《The Implementation of A Multi-backend Database System》等10部专著(其中英文专著由Prentice-Hall出版)，编撰《软件工程进展》、《人工智能新进展》等5本文集，并是我国《军事百科全书》、《数据库大辞典》、《新编英汉计算机缩略语大辞典》等多部大型辞书的主要撰稿和审稿人。曾先后被特邀在多个国家讲学和在国际学术会议上作大会主题报告。